【48812】中南大学夏赞贤邓旭团队发现首个甲异靛PROTAC分子作为ATM降解剂及其经过组成致死发挥靶向抗结直肠癌作用

  甲异靛（Mei）是中药青黛首要活性成分靛玉红的类似物，于1992年被我国医学科学院药物研讨所开发成为医治缓慢粒细胞白血病（CML）的药物，现在还在临床上运用。事实上，甲异靛对多种实体瘤也表现出很好的作用。现在，虽然也有关于甲异靛抗肿瘤作用机制的报导，触及按捺DNA生物组成和微管拼装、导致细胞周期阻滞等。但其直接作用于靶点和分子机制尚不清晰。

  蛋白靶向嵌合体（PROTAC）技能是一种颠覆性小分子药物技能。经过附近诱导效应，绑架E3泛素连接酶对方针蛋白进行泛素化符号，然后被蛋白酶体辨认并降解。比较于传统小分子按捺剂、单克隆抗体和核酸类药物，PROTACs在战胜耐药、拓宽可药靶标和进步药物选择性等方面具有十分显着优势，因此在抗肿瘤和神经退行性疾病等范畴使用广泛、潜力巨大。近年来，PROTAC技能结合定量化学蛋白质组学技能被认为是药物靶点判定和确证的“利器”。

  近期，中南大学夏赞贤、邓旭团队发现了甲异靛PROTAC分子作为首个ATM降解剂，并提醒其经过组成致死效应发挥靶向抗结直肠癌作用，相关作用宣布在世界药物化学威望期刊Journal of Medicinal Chemistry（即《药物化学杂志》）（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00275）。

  首个甲异靛PROTAC分子作为ATM降解剂及其经过组成致死发挥靶向抗结直肠癌作用

  中南大学湘雅药学院邓旭与生命科学学院夏赞贤教授团队协作，经过规划组成了一系列的甲异靛PROTAC分子，并结合细胞水平活性挑选，发现VHL型的PROTAC分子9b对结直肠癌细胞系具有较强的细胞毒活性，且具有必定的安排特异性。接下来，经过DiaPASEF的定量蛋白质组学剖析，判定其或许的作用靶点。在甲异靛下调的蛋白中，进一步结合后续很多蛋白水平、mRNA水平以及竞争性等试验验证，发现9b在在多种结直肠癌细胞系中均可剂量和浓度依靠的特异性的降解共济失调毛细血管扩张症骤变（ATM），且该进程是经过泛素-蛋白酶体途径完成的。

  ATM蛋白是呼应DNA双链断裂（DSB）损害修正的要害磷脂酰肌醇-3-激酶相关蛋白激酶，经过激活γH2AX、CHK2和p53等下流蛋白和效应因子的磷酸化促进DNA损害应对（DDR），然后影响细胞周期阻滞、DNA修正、细胞凋亡等一系列细胞表型。进一步讨论ATM降解对下流信号及细胞命运的影响，依据成果得出9b降解ATM，然后激活磷酸化pCHK2水平，导致DNA损害（γH2AX）的堆集，将结直肠癌细胞阻滞在G0-G1期，诱导结直肠癌细胞的凋亡。

  值得注意的是，ATM-CHK2信号通路的阻断可代偿性激活ATR-CHK1等其他DDR途径，然后协助肿瘤细胞生计，而组成致死战略是处理这一问题的重要办法。根据此，该团队讨论了9b诱导的ATM降解联合选择性ATR按捺剂AZD6738的体表里组成致死效应。依据成果得出，二者联用进一步加剧DNA损害压力，在体表里均可协同增强其抗结直肠癌的作用，为结直肠癌的靶向医治供给了新的途径。

  该研讨的含义在于：1)发现了首个ATM降解剂；2)提醒了甲异靛潜在的蛋白靶向空间；3)证明了ATM与ATR的组成致死效应及其在结直肠癌靶向医治中的使用。

  邓旭，博士，中南大学湘雅药学院副教授，博士生导师。首要研讨爱好是根据中药来历活性天然产品的立异药物研讨。当选湖南省杰青、湖南省卫生健康高层次 人才等；掌管国家自然科学基金面上项目、科技部高端外国专家引入方案、湖南省要点研制方案等各类科研项目10余项，参加国家要点研制方案项目2项（子课题负责人）；宣布SCI论文50余篇，其间以榜首作者/通讯作者（含一起）在Nature Comm., Angew. Chem. Int. Ed., J. Med. Chem.等高水平期刊宣布SCI论文25篇，总被引1000余次（Google Scholar），H指数20；以首要发明人申请专利19项（包含PCT专利1项），其间12项已获授权。此外，邓旭博士还应邀担任Natural Products & Bioprospecting青年编委，以及Adv. Sci., Theranostics, J. Med. Chem.等20余种学术期刊特邀审稿人，并荣获2020年度德国Thieme Chemistry Journals Award世界学术奖和2023年度云南省自然科学二等奖1项（排名第6）。

  邮箱： 欢迎对立异天然药物研讨有激烈爱好的本科生、硕士生、博士生、博士后参加团队。

  夏赞贤，中南大学生命科学学院细胞生物学系教授，博士生导师；我国科学院上海生物化学与细胞生物学研讨所博士，美国加州理工学院（Caltech）博士后和Staff Scientist。当选湖南省“百人方案”、“长沙市引入紧缺急需和战略型人才方案”(“3635”人才)领军人才、长沙市高新区“555人才方案”榜首层次立异创业领军人才和我国生物化学与分子生物学会蛋白质专业分会（湖南省仅有委员）。掌管国家自然科学基金要点项目、国家要点研制方案课题、国家自然科学基金面上项目等十余项，累计进校经费近2000万。在Cell Hsot ＆ Microbe、Molecular Cancer、PNAS、PLoS Pathogens、mBio、JBC等期刊上宣布SCI论文60余篇。现在首要研讨方向包含：病毒感染和宿主互作机制研讨（SARS-CoV-2、、SARS-CoV、MERS-CoV和DENV和禽流感病毒等）、宿主免疫和肿瘤发生的翻译后润饰研讨；肿瘤纳米药物研制；中药中心组分按捺新冠病毒的机制研讨；靶向降解病毒蛋白PROTAC药物研制；抗衰老活性小分子挑选和机制研讨。